LUTS e disfunzione erettile

Nuove acquisizioni terapeutiche

È ormai assodato che l’aspettativa di vita dell’uomo, in tutto il mondo, è di molto aumentata.

L’Italia è tra i paesi europei quella che vanta l’aspettativa di vita più elevata e la popolazione superiore ai 65 anni è di gran lunga superiore a quella dei nuovi nati anche in relazione al costante abbattimento dell’indice di fertilità. In termini percentuali in Italia gli “ over 65 “ anni corrispondevano al 15,6 % nel 1980, al 27,5% oggi, al 35,5 % nel 2030 e saranno ben il 46,8% nel 2050.
(1) L’aumento del numero degli anziani che si è verificato a livello mondiale, soprattutto negli ultimi anni, ha però anche portato ad un notevole incremento delle patologie direttamente legate al deterioramento dell’organismo conseguente all’aumento dell’età. E’ ovvio che un certo tipo di decadimento, dal punto di vista della funzionalità, coinvolge tutti gli organi e gli apparati, compreso quello genito-urinario. La sintomatologia classica che, molto spesso, indica i cambiamenti relativi all’età a livello dell’apparato urinario va sotto il nome di LUTS. (2) LUTS ovvero “ LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS” è un Acronimo che indica l’insieme dei sintomi urinari (cioè quelli di riempimento, di svuotamento e postminzione) e che più semplicemente riguarda quei disordini della minzione che sono caratterizzati da difetto di riempimento o difetto di svuotamento, (3) e che pertanto sono conseguenti a condizioni e patologie dello svuotamento vescicale ( di tipo ostruttivo ) o del riempimento vescicale (di tipo irritativo ) che riguardano la vescica e l’uretra. I LUTS però non sono sintomi dovuti esclusivamente alle patologie della prostata ( Ipertrofia della prostata, tumori della prostata, prostatiti ), poiché numerose altre cause possono essere responsabili di una simile sintomatologia. Infatti se facciamo estrema attenzione all’anamnesi del Paziente affetto da LUTS, possiamo a volte trovare altre cause alla base della sintomatologia, che non sono prettamente inerenti l’apparato urinario stesso, ma che invece sono una diretta conseguenza di patologie che, col passare del tempo, hanno un riverbero negativo sulla minzione. E’ per questo motivo che nel 1973 fu formulata una frase, ormai rimasta famosa: “ LA VESCICA E’ UN TESTIMONIO INAFFIDABILE”. (4) L’ approccio semplicistico alla gestione dei LUTS deve essere pertanto guidato da un’interpretazione più olistica, è necessario infatti avere una visione dei LUTS che si concentri sul tratto urinario inferiore considerandolo come una unità funzionale integrata che riflette le condizioni fisiopatologiche del corpo nel suo insieme. La nicturia, ad esempio, oltre ad essere dovuta ad una disfunzione della vescica, potrebbe anche essere relativa ad altri processi patologici: errato stile di vita ( uso di alcolici, fumo, sedentarietà ) metabolici ( diabete, obesità, ipertensione, sindrome metabolica), ormonali ( Ipogonadismo, ipotestosteronemia, ), cardiaci ( Arterosclerosi, Infarto, cardiopatia ischemica, Ictus, disfunzione endoteliale ) e respiratori. Tali patologie possono anche coesistere, infatti la sindrome metabolica che è caratterizzata da obesità , ipertensione, elevata glicemia a digiuno, intolleranza al glucosio ( diabete tipo 2 ) può anche essere associata a bassi livelli di Testosterone e la terapia androgenica ha dimostrato di migliorare alcuni componenti della sindrome metabolica in pazienti con ipogonadismo e diabete tipo 2. La gestione di questi Pazienti richiede pertanto un approccio globale che vada al di là dell’attenzione limitata alla vescica ed alla prostata e comprenda invece altre condizioni patologiche generali ( diabete, ipertensione, ipogonadismo ). Questo tipo di comportamento ci permetterà non solo di valutare la salute dell’apparato urinario e la salute sessuale, ma soprattutto di considerarle anche un indicatore della salute generale, mediante la valutazione di altre condizioni generali potenzialmente correlate.(5) Negli uomini anziani i sintomi del basso tratto urinario, la disfunzione erettile e la diminuzione della libido spesso appaiono contemporaneamente ed è stata dimostrata una forte correlazione tra deficit erettile, età e gravità dei LUTS. La coesistenza di LUTS, Ipertrofia prostatica benigna e Deficit Erettile incide pertanto notevolmente sulla qualità della vita. (2)

QUALI SONO I SINTOMI

I sintomi della continenza comprendono la vescica iperattiva (urgenza, urge incontinence, frequenza e nicturia) ed anche il dolore e la stress incontinence.

I sintomi di svuotamento invece comprendono il flusso lento e interrotto, l’esitazione e lo sforzo al termine della minzione. Sintomi sospetti, come l’Ematuria e la disuria ( dolore durante la minzione ), possono essere anche indice di tumore della vescica o di infezioni delle vie urinarie.

I sintomi del termine della minzione invece riguardano sia lo sgocciolamento che l’incontinenza che si verificano al termine della minzione stessa, ma anche la sensazione di incompleto svuotamento della vescica. Nell’uomo anziano, in generale, tale sintomatologia è rapportabile ad un processo di Ipertrofia Prostatica che molto spesso si accompagna a disfunzione erettile, diminuzione del desiderio, dell’eccitamento e dell’orgasmo ed infine perdita della soddisfazione sessuale. Questa condizione, che in genere si associa ad uno stato psicologico molto particolare dovuto alla consapevolezza che si è giunti al termine della vita, si riverbera negativamente sulla qualità della vita.( 6 ) Ma la tutela della vita sessuale è importante per salvaguardare oltre all’impatto sulla qualità della vita anche e soprattutto il benessere della relazione della coppia, è stato sottolineato infatti come la Partner di uomini affetti da DE abbia una riduzione del desiderio,dell’eccitamento, dell’orgasmo e della soddisfazione sessuale in maniera direttamente proporzionale all’entità della DE. Ne consegue che la riduzione della soddisfazione e dell’attività sessuale della coppia è inversamente proporzionale all’aumento dei LUTS.

EPIDEMIOLOGIA

Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato una prevalenza oltre al 50%   in uomini di età superiore a 50 anni della sintomatologia urinaria, età correlata, conseguente ad ipertrofia della prostata ( 7,8) ma in generale è stata sempre posta una scarsa attenzione alla loro associazione con eventuali disfunzioni sessuali in quanto l’elevata coesistenza di queste due situazioni nell’età avanzata è sempre stata recepita come un evento del tutto naturale . (9) Solo negli ultimi tempi la coesistenza di queste due problematiche ha cominciato ad assumere una sempre maggiore importanza, soprattutto quando gli investigatori hanno ipotizzato una possibile comune fisiopatologia ed, in particolare, nel momento in cui ci è resi conto che anche altre patologie collaterali ( diabete, obesità, dislipidemia, ipertensione arteriosa, depressione, terapie coesistenti ecc.) potevano contribuire ad aggravarne l’entità.(10,11,12) Nel 2003 uno studio su 12 815 uomini di età compresa tra 50 e 80 anni aveva mostrato che il 31% degli intervistati lamentava LUTS ( da modarati a severi ) ed il 48,7% aveva notato una DE ( difficoltà a raggiungere l’erezione; il 10% inoltre aveva una completa assenza di erezioni. In ogni gruppo di Pazienti si evidenziava inoltre che la frequenza della DE era fortemente correlata alla severità dei LUTS con un Rischio Relativo che variava dal 3,1 % ( nei LUTS moderati ) fino al 5,9% ( nei LUTS severi) soprattutto in relazione alla presenza di fattori di rischio vascolare come diabete, ipertensione, malattia cardiaca o iperlipidemia.. ( 13 ).

FISIOPATOLOGIA

Sono State individuate problematiche di tipo PSICOSOCIALE associate a cause fisiologiche ( come il cambiamento delle abitudini di vita dovute alla nicturia, all’età ecc.) che potrebbero favorire la comparsa della DE. E’ comunque stato dimostrato che il volume della prostata non è correlato alla funzione sessuale, mentre sec. Irwin la presenza di una vescica iperattiva potrebbe aumentare la prevalenza della DE, lo dimostra il fatto che sia l’attività sessuale che la soddisfazione e il piacere sessuale sono ridotti a causa dei sintomi urinari. (14) Attualmente non esiste ancora una spiegazione definitiva ed esauriente in grado di spiegare i meccanismi fisiopatologici della correlazione tra LUTS e DE, anche se si pensa che vi possa essere una iperattivazione del sistema nervoso autonomo ed una aumentata tensione del sistema nervoso simpatico alla base del coinvolgimento della sintomatologia della continenza dovuta alla contrazione della muscolatura liscia a livello della ghiandola prostatica e della vescica. La DE potrebbe quindi essere interpretata come il risultato delle contrazioni della muscolatura liscia a carico del corpo spongioso e dell’attività della catena leggera della miosina che viene fosforilata in seguito all’aumento della Rho-kinasi, causando così la contrazione dello strato muscolare liscio. Dal punto di vista dei meccanismi fisiopatologici sono state proposte comunque varie possibili ipotesi:

  • AUMENTO DELL’ATTIVAZIONE DELLA RHO-KINASI: conseguente riduzione del rilassamento della muscolatura liscia con aumentata resistenza allo svuotamento della vescica e calo delle erezioni del pene.(15)
  • SBILANCIAMENTO/DISREGULAZIONE del recettore α-adrenergico: una sovraregolazione del recettore α-adrenergico ha un ruolo cruciale nell’aumentare il tono del collo vescicale e della prostata. (16)
  • ALTERAZIONE DELLA NITROSSIDO SINTETASI (eNOS) ENDOTELIALE : a livello della pelvi ( inclusa prostata, vescica e pene).(17)
  • ATEROSCLEROSI DELLA PICCOLA PELVI: con conseguente ischemia cronica della vescica, della prostata e del pene. Potrebbe essere il risultato di un prolungato profilo di rischio con effetto sfavorevole di tipo vascolare (Diabete, Ipertensione, Iperlipidemia, Abuso di nicotina ) che ha un impatto importante nella genesi della DE e può causare un peggioramento della funzionalità del basso tratto urinario. L’adrenalina è coinvolta nella contrazione dei tessuti penieni mediante l’attivazione dei recettori α-adrenergici. (18) .
  • DISREGOLAZIONE DEL SIMPATICO CON AUMENTATA ATTIVITA’ AUTONOMICA: nei modelli animali il sistema nervoso autonomo influenza la crescita della prostata ed inibisce l’erezione peniena.(19)

MODIFICAZIONI BIOLOGICHE NELL’ANZIANO

Noi siamo abituati ad osservare spesso problemi di erezione nell’età avanzata in quanto in questo periodo esistono più frequentemente alcuni fattori di rischio per patologie vascolari: diabete, ipertensione, iperlipidemia, fumo, obesità ecc. Alcuni studi infatti dimostrano che il successo terapeutico , in questi casi, si ottiene non solo con l’uso dei farmaci 5PDE inibitori ma anche con il cambiamento dello stile di vita ed il trattamento dei fattori di rischio. (20) Ciò prevede la cessazione del fumo, la correzione dell’iperlipidemia, la perdita di peso, l’aumento dell’attività fisica, in quanto è stato ampiamente dimostrato che queste modificazioni possono indurre un netto miglioramento della salute dell’Endotelio. Esiste una correlazione diretta tra Deficit erettile, età e Disfunzione endoteliale. Minor presenza di fattori di rischio come infiammazione, ipossia, stress ossidativo e iperomocisteinemia sono correlati ad una minor incidenza di DE e disfunzione endoteliale (ED ). Molti risultati suggeriscono che la DE potrebbe essere una manifestazione precoce di disfunzione endoteliale in presenza o meno di fattori di rischio cardiovascolare. (21) E’ per questo motivo soprattutto che negli uomini con Deficit erettile e fattori di rischio cardiovascolare diciamo che il Deficit erettile costituisce un sintomo sentinella di una cardiopatia ischemica occulta. (22) Nell’uomo anziano quindi il deficit erettile si può considerare come il risultato di una serie di fattori che esercitano effetti negativi a molti livelli:1) La vascolarizzazione del pene è compromessa ( nei reperti autoptici infatti è possibile osservare, nell’età anziana, un aumento dell’aterosclerosi ).(23)2) La proporzione relativa dei sottotipi dei recettori α-adrenergici nelle arterie è modulata dall’età. Questo significa che una notevole quantità di cambiamenti si riscontrano nei tessuti prostatici umani, nella vescica e nel tessuto erettile. (24) Ad esempio la FENILEFRINA sembrerebbe essere meno efficace nell’induzione della contrazione della muscolatura liscia, soprattutto nel corpo cavernoso, negli anziani rispetto ai giovani.3) La disfunzione endoteliale è un altro fattore importante che influenza negativamente la vasodilatazione nel corpo cavernoso e la vascolarizzazione nell’uomo anziano. Non dimentichiamo che l’erezione è dipendente dalla produzione di NO a livello dell’endotelio del pene. Nella disfunzione endoteliale noi osserviamo infatti una riduzione della nitrossido sintetasi endoteliale ( eNOS), ridotta sintesi di NO e aumento di produzione di Dimetilarginina, un inibitore endogeno della eNOS.(25) Aumento della produzione di citochine infiammatorie da radicali liberi (l’Interleuchina-6 ( IL-6), la Proteina C-reattiva (CPR), l’elevamento del tumor necrosis factor-α (TNFα) e l’aumento dell’apoptosi endoteliale. Infatti la disfunzione endoteliale relativa all’età sembra essere dovuta alla presenza di scavangers dello NO nel corpo cavernoso, i maggior imputati sono gli anioni superossido, la cui produzione è aumentata all’interno dell’endotelio. (26) Inoltre la presenza di prodotti reattivi dell’ossigeno (ROS) è in grado di instaurare uno stato infiammatorio dell’endotelio che esita in predisposizione alla aterosclerosi, con conseguente riduzione del flusso di sangue nel tessuto erettile. Nell’endotelio vecchio questo induce una inattivazione della NO sintetasi endoteliale attraverso un decremeto della fosforilazione del suo sito regolatorio positivo.(27) In definitiva: disfunzione dell’endotelio del pene = riduzione del rilascio di NO = aumento del tono della muscolatura liscia vascolare e sinusoidale. Infatti nei corpi cavernosi dell’anziano è stata più volte osservata una eccessiva deposizione di collagene che esita in una fibrosi dei corpi cavernosi. Ciò sarebbe dovuto sia all’aumento dello stress ossidativo e/o a fattori profibrotici che stimolano la muscolatura liscia all’apoptosi che alla deposizione del collageno. (28) Infine un altro fattore che contribuisce ai cambiamenti del tessuto muscolare liscio ed al contenuto in tessuto collagene all’interno del corpo cavernoso è la carenza Androgenica che induce un marcato incremento della deposizione di tessuto connettivo. Inoltre la disfunzione veno occlusiva potrebbe essere dovuta ad un aumento del contenuto in grasso nelle cellule della regione al di sotto della tunica del tessuto penieno. D’altra parte gli androgeni regolano la normale morfologia e funzione dei nervi cavernosi e mantengono l’endotelio in una condizione sana. Bassi livelli di testosterone sono associati alla presenza ed alla severità dell’aterosclerosi ed una riduzione del testosterone plasmatico potrebbe contribuire ad una maggiore rigidità arteriosa che è in genere associata ad un aumento di rischio cardiovascolare e di mortalità.(29 Gli uomini soffrono molto di più delle donne di malattie cardiovascolari ed i possibili responsabili sembrano essere proprio il tasso di Testosterone, diidrotestosterone, diidroepiandrosterone e dei loro metaboliti. (30) Il testosterone attiva l’endotelio e stimola la NO-ciclico guanosin mono fosfato e/o la via di rilassamento vascolare mediate dalla iperpolarizzazione e può così avere potenziali benefici effetti sull’arteriosclerosi delle arterie coronarie. Comunque il vero e proprio ruolo del Testosterone non è ancora stato ben conosciuto, dal momento che 3 meta analisi hanno documentato un’associazione tra basso testosterone e mortalità cardiovascola. In particolare il testosterone basso è legato ad un aumento della pressione sanguigna, dislipidemia, aterosclerosi, aritmie, trombosi, disfunzione endoteliale e diminuita funzionalità ventricolare sinistra. Quindi possiamo senz’altro affermare che vale ancora l’acronimo DE = DE, cioè che Disfunzione erettile è uguale a Disfunzione Endoteliale.

STRATEGIE TERAPEUTICHE E PROSPETTIVE FUTURE

Le indicazioni terapeutiche debbono essere strettamente conformi alle linee guida EAU pubblicate nel mese di luglio 2013: (31) Negli uomini con sintomi lievi è possibile adottare la vigile attesa, mentre coloro che presentano fastidiosi LUTS, di grado moderato-grave, possono beneficiare rapidamente della terapia con α1-bloccanti. Gli uomini con aumento di volume della prostata > 40 ml traggono invece profitto dall’uso degli inibitori della 5α-reduttasi (5-ARI) che sono in grado di ridurre lentamente LUTS e la probabilità di ritenzione urinaria o la necessità di un intervento chirurgico. Sulla base dei dati fino ad ora esposti possiamo affermare pertanto che anche le strategie terapeutiche, in queste forme di patologie, dovranno avere un significato più olistico ed essere pertanto mirate non soltanto a risolvere i sintomi LUTS-DE ma soprattutto dovranno cercare di correggere anche le eventuali patologie collaterali coesistenti. I trattamenti pertanto saranno sia di tipo non farmacologico che farmacologico, riservando una particolare attenzione al counseling, al cambiamento dello stile di vita ed anche alla modificazione delle terapie farmacologiche già in atto dal momento che un elevato numero di farmaci può avere interferenze negative sulla funzione sessuale.

Counseling: una serena e confidenziale comunicazione con il Paziente e la Partner costituisce il primo passo per poter costruire un rapporto medico-paziente ideale. Il Counseling è costituito da 4 momenti fondamentali: INFORMATIVO, DIAGNOSTICO, SUPPORTIVO, EDUCATIVO, che però non dovranno mai essere rigidi e schematici, ma che dovranno essere integrati tra loro in base alle varie esigenze ed ai diversi percorsi delle visite. Entrambi i Partners dovranno essere edotti circa l’anatomia e la fisiologia della funzione sessuale, la fisiopatologia delle erezioni e l’influenza negativa che lo stile di vita, alcuni fattori di rischio e comorbilità, coesistenti da lungo tempo, possono avere sull’attività sessuale. In relazione alle comorbilità ed ai cambiamenti fisiopatologici dovuti all’età si dovrà fare riferimento ai riverberi negativi che potrebbero esserci a livello dell’apparato cardiovascolare, del sistema nervoso e del pene che potrebbero essere responsabili del mancato raggiungimento di erezioni valide. Momento particolarmente importante è costituito inoltre dalla descrizione delle varie terapie e della scelta dei farmaci che dovrà essere praticata da entrambi i Partners congiuntamente, in base alle proprie esigenze e necessità, sotto la guida del medico che non dovrà mai assumere toni decisivi ed autoritari.

Sostituzione terapia già in atto: Numerosi farmaci possono contribuire a causare o peggiorare la DE o i LUTS: Antistaminici 15 dei LUTS, Broncodilatatori 2% dei LUTS, Simpaticomimetici, Anticolinergici, Diuretici 3% dei LUTS, Antidepressivi 4% dei LUTS, 70% calo della LIBIDO, 1,7-6,4% DE, Allungamento del tempo di Eiaculazione (32), antagonisti α-adrenegercici, ed α-antagonisti non-specifici (33, 34,35). Pertanto di fronte ad un quadro clinico di LUTS, prima di sospettare una patologia prostatica è opportuna un’attenta anamnesi farmacologica e la verifica dell’eventuale nesso causale tra i sintomi riferiti e la terapia in atto. E’ necessario però tenere sempre bene in conto che sia la patologia prostatica sia l’utilizzo di gran parte di questi farmaci, anche in associazione, cresce con l’avanzare dell’età.

Terapia farmacologica: Gli uomini con sintomi lievi sono adatti per la vigile attesa. Pazienti con fastidiosi LUTS moderati-grave possono beneficiare rapidamente della terapia con α1A-bloccanti.

Alfa-Bloccanti: se è vero che LUTS e DE sono spesso correlati, è anche vero che la terapia dei LUTS con α-bloccanti potrebbe migliorare la DE, infatti essi alterano l’equilibrio tra le forze di vasodilatazione e vasocostrizione del pene in favore di meccanismi proerettili. Al contrario gli α1bloccanti, con effetti eccessivamente ipotensivi, potrebbero avere un’azione antierettile mediante la riduzione della pressione di riempimento. Gli α-recettori antagonisti orali agiscono bloccando l’azione della Norepinefrina a livello degli α1-adrenocettori sulle cellule muscolari lisce cavernose. Di norma la Norepinefrina emessa dalle terminazioni nervose simpatiche agisce a livello dei recettori postgiunzionali per produrre la contrazione e la detumescenza muscolare liscia ed è un potenziale candidato per un meccanismo d’azione nel modello di iperattività autonomica.(36) Vengono inoltre specificati I Quattro tipi di α-Bloccanti che sono stati usati in Europa da più lungo tempo: Alfuzosina, Doxazosina, Tamsulosina, Terazosina.
Gli uomini con ingrossamento della prostata, in particolare > 40ml, traggono profitto dall’uso degli inibitori della 5α-reduttasi (5-ARI) che riducono lentamente LUTS e la probabilità di ritenzione urinaria o la necessità di un intervento chirurgico. E’ noto infatti come l’azione degli androgeni a livello prostatico sia mediata dal Diidroepiandrosterone ( DHT) che viene ottenuto, all’interno della cellula prostatica, dalla conversione del Testosterone per mezzo dell’enzima 5α-Reduttasi. In realtà esistono due forme di 5α-Reduttasi: la 5 α-Reduttasi tipo 1 ( con minor espressione ed attività nella prostata ed attività predominante nella pelle e nel fegato ) e la 5 α-Reduttasi tipo 2 ( con predominante espressione di attività nella prostata ).
I Farmaci appartenenti a questo gruppo sono: FINASTERIDE ( che inibisce solo la Reduttasi 2 ) e la DUTASTERIDE che è chiamato doppio inibitore perché inibisce sia la Reduttasi 1 che la 2 con la stessa potenza. Comunque questi inibitori della reduttasi inducono l’Apoptosi delle cellule epiteliali della prostata favorendo la riduzione del volume di circa il 15-20% ed abbassando i valori del PSA di circa il 50% dopo 6-12 mesi di terapia.(37)Il tasso ematico di DHT risulta ridotto di circa il 70% con la Finasteride e di circa il 95% con la Dutasteride. La concentrazione di DHT all’interno del tessuto prostatico sarà ridotta invece di circa l’85-90% con entrambi i farmaci. Gli Inibitori delle 5α-Reduttasi possono essere consigliati a coloro che hanno LUTS di grado severo e con prostata aumentata di volume. Questi farmaci possono prevenire la progressione della malattia, in particolare la ritenzione acuta d’urine e la necessità del trattamento chirurgico.
Antagonisti del Recettore Muscarinico: Il principale neurotrasmettitore della vescica urinaria è l’Acetilcolina che stimola i recettori muscarinici a livello delle cellule muscolari liscie del detrusore. I recettori muscarinici sono però presenti anche in altre sedi: cellule epiteliali delle ghiandole salivari, cellule uroteliali della vescica, cellule dei nervi periferici e del sistema nervoso centrale. Esistono 5 tipi di recettori muscarinici, di questi il tipo M2 ed M3 sono presenti nel detrusore. L’inibizione dell’attività del recettore muscarinico è responsabile di un’azione miorilassante a livello della cellula muscolare liscia della vescica. (38) Questa categoria di farmaci è controindicata in uomini con Ipertrofia della Prostata/ostruzione della vescica a causa della possibilità di un’incompleto svuotamento o dello sviluppo di una ritenzione urinaria: Darifencacina Idrobromide, Ossibutinina HCL, Propiverina HCL, Tolterodina Tartrato, Solfenacina Succinato, Trospium Cloride. Gli antagonisti dei recettori muscarinici sono indicati in uomini con LUTS di grado da moderato a severo che abbiamo prevalentemente sintomi relativi alla difficoltà del riempimento vescicale. Controindicazione disturbi di ostruzione vescicale.Fitoterapici: si tratta di un gruppo eterogeneo di piante i cui estratti vengono usati per migliorare i sintomi BPH-LUTS. Rimangono però alcuni dubbi relativi al loro uso come la differente concentrazione del principio attivo nei vari tipi di preparati, le differenti tecniche di estrazione del principio attivo, le combinazioni multiple con altri elementi fitoterapici. Non si conoscono ancora bene i meccanismi d’azione. Non hanno particolari effetti collaterali o, per lo meno, sono correlabili a quelli del placebo. I più usati sono: Cucurbita Pepo, Hypoxis Rooperi, Pygeum Africanum, Secale Cereale, Serenoa Repens, Utica Dioica.
La commissione delle Linee Guida non è stata in grado di dare giudizi relativi alla Fitoterapia nei LUTS dell’uomo a causa della eterogeneità dei prodotti e di problemi di metanalisi.
Le Fosfodiesterasi 5 (PDE5) sono state rinvenute nella prostata, nella vescica, nell’uretra e nei rispettivi vasi sanguigni, pertanto un ruolo cruciale è sicuramente svolto dall’Ossido Nitrico ( NO ) che è in grado di regolare la funzione urinaria attraverso varie vie. E’ comunque certo che gli inibitori delle PDE5 ( Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Avanafil, Udenafil,Mirodenafil, Lodenafil, SLx-2101 ) migliorano i LUTS aumentando il cGMP che è momento finale della via mediata dallo NO. (39,40,41) Nella vescica è stato dimostrato che l’enzima PDE5 è espresso nelle fibre muscolari e nell’endotelio vascolare, gli inibitori delle PDE5 sarebbero pertanto coinvolti sia nel rilassamento della muscolatura liscia della vescica che nel controllo della proliferazione cellulare. Soprattutto la terapia giornaliera a basso dosaggio è quella che viene utilizzata nei Pazienti anziani che presentano sintomi delle basse vie urinarie associati a DE. D’altra parte è stato ampiamente dimostrato come la somministrazione cronica di questi farmaci possa essere in grado di migliorare sia la DE che la risposta endoteliale: SILDENAFIL 25 mg 1cp al giorno (42,43), TADALAFIL 2,5/5 mg 1cp al giorno , VARDENAFIL 2,5/5 mg 1cp al giorno. Con questi schemi terapeutici non è stata mai notata alcun aumento di incidenza di infarto miocardico, anche vige sempre la controindicazione nei Pazienti affetti da angina pectoris instabile, infarto miocardico recente, alcune aritmie ed ipertensione arteriosa non ben controllata. Gli Inibitori delle PDE5 sono in grado di ridurre i LUTS di grado moderato e severo. Il loro trattamento è strettamente indicato in uomini con Disfunzione Erettile, Ipertensione Arteriosa Polmonare o a coloro che sono affetti da LUTS. Questi farmaci hanno inoltre aperto la strada a future possibilità terapeutiche per alcuni tipi di patologie per le quali ancora non disponiamo di farmaci efficaci. Sembrerebbe che gli Inibitori delle PDE5, attraverso un’azione diretta sulla funzione sinaptica e sulla memoria, possano promettere risultati positivi sulla terapia dell’Alzheimer. Il Sildenafil è in grado di aumentare la risposta alla Fosforilazione dell’AMPciclico che lega la proteina CREB, una molecola coinvolta nella memoria. (44) E’ ormai da tempo largamente conosciuto l’impiego teraputico con Sildenafil nell’Ipertensione Polmonare. (45) Inoltre il trattamento con Sildenafil del Morbo di Raynaud associato a sclerosi sistemica ed ulcerazioni delle dita ha dimostrato delle buone possibilità di riuscita, come anche nella terapia dei disordini respiratori da discrepanza tra ventilazione e perfusione, scompenso cardiaco congestizio, ictus.(46,47,48) Nuove ed interessanti prospettive di intervento si aprirebbero anche in ambito oncologico con l’uso degli inibitori delle PDE, in particolare con quelli che sono in grado di inibire le PDE 1, PDE4, PDE5 e PDE7, in quanto da alcuni studi sarebbe emerso che siano in grado di raggiungere il cAMP ed il cGMP intracellulare e di indurre l’apoptosi e l’arresto del ciclo cellulare in alcune forme di neoplasia. (49) La cAMP-Protein chinasi è un’importante via di segnalazione deputata alla regolazione e modulazione delle risposte immunitarie e risulta anche essere il più potente inibitore dell’attivazione delle cellule T. Le PDE in generale e la PDE4 in particolare, sarebbero in grado di creare una sorta di down-regulation dei livelli di cAPM e regolare anche la funzione delle Cellule-T.(50,51) Un breve cenno meritano anche le indicazioni alla terapia chirurgica che si basa fondamentalmente su due tecniche: quella endoscopica e quella chirurgica “ a cielo aperto”. Le tecniche endoscopiche comprendono innanzi tutto la TURP ( transuretrhal resection of the prostate) , poi la TUIP ( Transuretrhal incision of the prostate ). La prima indicata in uomini con LUTS da moderati a severi, BPO e con un volume prostatico di 30-80 ml. La seconda è fondamentalmente una terapia di scelta per uomini con BPO, LUTS e volume prostatico <30 ml senza terzo lobo prostatico. La tecnica a “cielo aperto” , detta anche adenomectomia prostatica, è la tecnica più antica di intervento chirurgico ed è sicuramente l’intervento di prima scelta del trattamento chirurgico in soggetti con BPH-LUTS resistente ai farmaci, BPO ed un volume prostatico >80-100 ml in assenza di Holmium laser.

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Dr. Marco Ballerini,
Dr. Valter Cassutti

Centro Medico Demetra, Terni